克服TKI耐药探索不止,恒瑞创新药阿帕替尼联合吉非替尼ACTIVE研究喜获成功

发布日期:2021/7/6 21:16:04 字号:

近日,一项探索恒瑞医药自主原研创新药阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的III期临床研究(ACTIVE研究)于国际胸部肿瘤领域著名期刊《胸部肿瘤学杂志》(Journal of Thoracic Oncology,2020 IF:15.609)上发表。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗,但如何解决耐药问题是临床亟须攻克的难关。ACTIVE研究(CTONG1706)由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头,全国30余家医疗单位共同开展。研究结果显示,双口服方案可显著延长PFS,有效延缓耐药,同时治疗更加便利,未来可期。

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显著延长患者无进展生存期

ACTIVE研究(CTONG1706)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究,研究纳入了18-75岁伴有EGFR突变(外显子19缺失或外显子21 L858R突变),既往未接受过化疗或靶向治疗的IIIB-IV期非鳞NSCLC患者,1:1随机接受口服阿帕替尼(500 mg)联合吉非替尼(250 mg)(试验组)或安慰剂联合吉非替尼治疗(250 mg)(对照组)。

作为首个探讨VEGFR-TKI联合EGFR-TKI双口服方案治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的III期研究,自开展以来就备受关注。

研究结果显示,双口服方案可显著延长独立影像学审查委员会(IRRC)评估的PFS。数据截止至2020年1月15日,中位随访时间为15.8个月。根据IRRC评估,试验组患者中位无进展生存期PFS为13.7个月(95%CI, 11.9-14.1个月)、对照组为10.2个月(95%CI, 10.1-11.9个月),HR=0.71,95%CI, 0.54-0.95,P=0.02。两组12个月PFS分别为53.4%和35.6%。研究者评估的PFS与主要终点结果(IRRC评估的PFS)保持一致。两组OS数据均尚未成熟(HR:1.1,95%CI, 0.72-1.67,P=0.66)。基于患者特征的亚组分析结果显示,亚组PFS获益与整体人群一致。同时,安全性方面,未有新的安全性信号。

有效延缓耐药同时治疗更加便利

ACTIVE主要研究者、中山大学肿瘤防治中心张力教授介绍,EGFR驱动基因的发现以及TKI药物的上市是NSCLC治疗领域的重大突破,驱动基因阳性患者的生存期因此得到了显著提升。但与此同时,耐药问题也成为了新的困境:50%以上的患者在服用一代TKI 10个月左右便会出现耐药情况,服药2年内出现耐药的患者比例高达90%。

国内外学者始终致力于攻克靶向药的耐药难题,目前为了延缓耐药,临床上主要采取两种方案:第一种是将第三代TKI提前到一线治疗使用,但三代TKI耐药后目前仍没有标准治疗方案;其二,为解决TKI耐药这一难题,一线治疗后采用新的联合治疗方案是临床探索方向之一。但现有联合抗血管治疗方案有的影响患者生活质量,有的长期使用会给患者带来沉重的经济负担,ACTIVE研究开创性地选择了小分子口服抗血管生成抑制剂联合EGFR TKI,双口服方案在保证治疗效果的同时,提高了治疗便利性和可持续性,为临床提供了新的选择。

同时在EGFR-TKI耐药机制的研究方面,ACTIVE研究亚组分析显示,TP53突变的患者接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗的PFS有获益更多的趋势,特别是对TP53外显子8突变的患者,获益更显著。ACTIVE研究的这一亚组分析结果对于EGFR TKI联合抗血管生成药物的精准化应用提供了一个新思路。

有望成为未来一线治疗选择

中山大学肿瘤防治中心该项目的另一主要研究者赵洪云教授介绍,在本研究开展之前,全球范围内都没有阿帕替尼联合吉非替尼的相关探索,因此该联合方案的安全性和有效性都属未知。在张力教授带领下,团队早在2016年便率先开展了二者联合的Ⅰ期临床研究,确定了500 mg剂量阿帕替尼具有出色的疗效和安全性。虽然该Ⅰ期研究仅纳入13例患者,但由于其首创性和出色的结果,研究成功发表于《临床转化医学杂志》(Clinical and Translational Medicine,2020 IF:11.492),体现了学界对于该研究的高度关注。

目前,针对EGFR阳性NSCLC患者的推荐方案,国内相关指南仍以EGFR TKI为一线治疗推荐方案,国外指南已经开始将抗血管生成药物联合TKI方案(A+T模式)作为2A类推荐。赵洪云教授表示,希望ACTIVE研究的结果能够改变中国相关指南,以联合治疗模式进一步提升患者获益。

“ACTIVE临床研究结果对于临床实践而言非常具有意义,可能会成为未来一线治疗的重要选择。”参研中心研究者、安徽医科大学第一附属医院的顾康生教授表示。

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